又任命司马玮为卫将军，司马繇为尚书左仆射。
贾南风则与族兄贾模、从舅郭彰、妹妹贾午之子贾谧、司马玮和司马繇一同干预国事。
此时，因贾南风愈来愈暴戾；司马繇打算废掉她，但因司马亮指控司马繇意图专擅朝政而将他免官并将其流放到带方郡危机才得以解决。
后来贾南风又看准了司马玮和司马亮不和，要司马衷罢免二人；又矫诏命司马玮诛除司马亮和卫瓘两名辅政大臣。
司马玮诛杀二人后，太子少傅张华派董猛劝贾南风顺道诛杀司马玮。
贾南风听从并称司马玮矫诏杀害司马亮和卫瓘，从而令司马玮部下四散；司马玮被捕诛杀。
司马亮、卫瓘和司马玮被杀后，贾南风得以专权；并树立党羽。
例如任命贾模为散骑常侍，加侍中，张华为侍中、中书监。
贾南风母亲郭槐见贾南风无子，常常劝她疼爱太子司马遹；直至临死亦恳切要求贾南风爱护太子。
但贾南风不听，与充华赵粲和妹妹贾午一同谋害太子。
公元299年（元康九年），贾南风假称当年在武帝丧期间曾有孕生子；因事情隐密没有对外宣布，并拿来妹夫韩寿之子韩慰祖充当亲生儿子要废掉司马遹以韩慰祖作为太子。
于是强行灌醉司马遹，让他在酒醉迷糊之中写下：“陛下宜自了，不自了，吾当入了之。中宫又宜速自了，不自了，吾当手了之。并与谢妃共要，刻期两发，勿疑犹豫，以致后患。茹毛饮血于三辰之下，皇天许当扫除患害，立道文为王，蒋氏为内主。愿成，当以三牲祠北君。”的字句。
因酒醉而有一半的字不成字型，贾南风又修改了；最终将字句交给司马衷和各宗室，称司马遹谋反；最终废掉了他的太子地位。
司马遹与三个年幼的儿子都被囚禁在金墉城，又杀司马遹生母谢玖和司马虨生母蒋俊。
司马遹的岳父王衍急忙奏请离婚，司马遹的妻子王惠风只好痛哭而去。
公元300年（永康元年），因甚有名望的太子被废；很多人都十分愤怒。
右卫督司马雅、常从督许超、殿中中郎士猗等更图谋废掉贾南风重新立司马遹为太子，并向赵王司马伦的亲信孙秀游说。
孙秀听后同意，并报告司马伦；更图谋为司马伦夺取权力。
孙秀后即施行反间计称宫中有人打算废掉贾南风而让司马遹复位，配合民间怨恨之声令贾南风大为惊惧。
司马伦和孙秀于是劝贾谧杀死司马遹以绝民众之心。
贾南风于是命太医令程据带毒药，矫诏命黄门孙虑前去毒杀司马遹；但司马遹不肯服食，孙虑最终以药杵将司马遹杀害。
这个举动成了赵王司马伦讨伐贾南风的借口。
赵王司马伦假造诏书，以谋害太子的罪名要废掉贾南风得到很多人的支持。
司马伦入宫后即杀掉贾谧，又派齐王司马冏收捕贾南风。
贾南风见司马冏夤夜入宫，知道大事不妙，惊问：“你来此何事？”
“奉诏书收捕皇后！”司马冏接声道。
贾南风接着问：“诏书当从我手中发出，你奉的什么诏？”
司马冏不再睬她，将她押着出了后殿；来到上閤，隐约可见司马衷的影子，贾南风远远地呼喊：“陛下，您眼睁睁地看着自己的老婆让人家废了，到头来还不是废了陛下自己吗？”
喊了一通，见无济于事；就又问司马冏：“起事者是什么人？”
司马冏毫不避讳，答道：“是赵王和梁王。”
贾南风听了悔恨不已，恶声恶气地骂道：“拴狗当拴颈，我反倒拴其尾；也是活该如此。只恨当年没先杀了这俩老狗，反被他们咬了一口。”
贾南风被囚禁金墉城，被废为庶人；司马伦又收捕贾南风的党羽：赵粲、贾午、程据等。